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「什么叫外围网」攻破癌症最难堡垒:努力了40年,KRAS突变终于有了突破

时间:2020-01-08 19:19:44

「什么叫外围网」攻破癌症最难堡垒:努力了40年,KRAS突变终于有了突破

什么叫外围网,元代戏曲家关汉卿的这句名言,可谓家喻户晓:“我是个蒸不烂、煮不熟、捶不匾、炒不爆、响珰珰一粒铜豌豆”。

在肿瘤治疗领域,也有一位具有“铜豌豆”精神的著名选手:kras基因。

40年前,科学家就发现了kras基因突变可能和癌症发生有关。据统计,大约22%的癌症患者都有kras突变,尤其是胰腺癌(68%)、胆管癌(27%)和肺癌(17%)……

所以,如果有药物抑制kras突变,就能治疗让这些患者。

曾经,很多药物都尝试过去攻克kras这个堡垒,司美替尼、曲美替尼、卡比替尼、玻玛西林……但全部失败了。

因此,很多人认为:kras基因没有成药性,根本没有药物可以降服它,是undruggable的靶点。这跟kras蛋白的结构有关系,它就像一个网球(铜豌豆),结结实实,没啥弱点。

可喜的是,在人类持续不断的努力之下,kras这座堡垒终于被轰开了几个小口。最近几年,多个靶向或者免疫治疗药物,在kras突变患者身上展现了“优秀”的临床数据。

在6月初召开的全球最顶尖的美国临床肿瘤学会年会(asco)上,两款针对kras的靶向药吸引了全世界的关注:amg510和mrtx849。

1. amg510:控制率近80%

amg510是由安进公司研发的一种新型小分子抑制剂,通过将krasg12c锁定在不活跃的gdp结合状态,从而特异性地、不可逆地抑制krasg12c突变。据了解,安进公司通过筛选了六百多个化学分子后,才得到amg510这个小分子抑制剂。

在asco会议上,安进公司也公布了amg510的一期临床数据;招募了经≥2线治疗的含有krasg12c突变的晚期实体瘤患者35例(14例非小细胞肺癌患者﹑19例结直肠癌患者﹑2例其他类型肿瘤患者),分成四组,分别接受amg510每日1次180mg﹑360mg﹑720mg﹑960mg治疗。研究的主要终点为安全性,次要终点为药代动力学客观缓解率(orr)﹑应答持续时间和无进展生存期(pfs)。

临床数据显示:在可评估的29位患者中,总体客观有效率为17.24%,疾病控制率为79.31%,并且疗效持续。尤其值得一提的是,其中10位非小细胞肺癌患者,5位患者达到客观缓解(pr),4位病情稳定(sd),疾病控制率达到90%。

amg510针对kras突变肺癌患者的临床数据

8月初,安进公司更新了amg510的临床数据,发现一位及直肠癌和一位阑尾癌患者达到了临床缓解;

9月中旬,在世界肺癌大会(wclc)上,安进公司更新了amg510对kras突变的肺癌患者的临床数据:23位患者,临床有效率48%,控制率100%。参考:2019最火抗癌药:amg 510,打破kras无药可用魔咒,控制率100%

所以,目前amg510已经在kras突变的肥效细胞肺癌、肠癌和阑尾癌种有了初步疗效,前景可期。

2. mrtx849:临床开启,期待数据

除了amg510,还有一个针对krasg12c代号为mrtx849的药物,由miratitherapeutics研发。mrtx849是一个口服的小分子抑制剂,与krasg12c不可逆共价结合,具有高度选择性。

mrtx849的原理

目前,mrtx849的临床试验正在招募中,临床试验代号nct03785249,国内暂时还没有,需要出国。针对的癌症类型包括非小细胞肺癌、结直肠癌和其它实体肿瘤。

3. bgb-283:曲线救国,小荷才露尖尖角

外国公司如此致力于打败kras突变,我们也不甘落后。早在2017年的accr年会上,百济神州就公布了其新药bgb-283针对kras突变癌症患者的小规模临床实验数据:

bgb-283是一种新型的raf抑制剂,与前面所说的krasg12c抑制剂不同,它虽然不直接抑制krasg12c,但可以通过“曲线救国”的方式同时阻断raf和egfr,也就是同时打击kras的“左膀右臂”。

除了靶向治疗,针对kras突变的免疫治疗也有值得关注的一些进展。

1. kras突变的肺癌:更容易从pd-1治疗中获益

多个pd-1抗体针对肺癌的临床数据显示,kras突变的患者更容易从pd-1抗体治疗中获益。比如在在pd-1抗体opdivo针对非小肺癌的临床试验中[1],研究人员发现抽烟、egfr不突变和kras突变的肺癌患者疗效更好。具体数据如下:

数值越小,越能从pd-1抗体中获益

2. 免疫细胞治疗:曙光初现

2016年12月18号,免疫细胞治疗的鼻祖steven a. rosenberg教授在最权威的《新英格兰医学杂志》发布重磅研究成果:一位kras突变的肠癌患者接受免疫细胞治疗之后,肺部的七个转移灶,6个都有缩小。

这是一位肠癌肺转移的患者,肺部一共有10个病灶。医生通过手术切除了肺部的三个病灶,最大直径分别是0.6cm/0.8cm/1.0cm。然后将这些肿瘤组织切碎,放到小瓶子里培养肿瘤里面的t细胞,最后得到了24份细胞。在培养t细胞的同时,他们还对患者的肿瘤组织进行了测序(全外显子+转录组测序),找到了肿瘤组织特有的基因突变,包括kras g12d突变。

然后,科学家做了一堆的实验,从24份细胞里面找到了3份可以跟krasg12d反应的细胞,然后继续培养这3份细胞,进行细胞回输。

40天之后,患者接受ct检测,发现剩下的7个病灶都在缩小,一直持续了9个月。然后突然发现其中一个病灶变大了,医生们毫不犹豫的把病灶切除,之后的4个月患者的肿瘤依然没有进展。详情参考:无药可治的kras突变有了免疫治疗:权威杂志发布重磅成果

目前,美国已经开始一些针对kras突变的细胞治疗的临床试验,比如nct03745326和nct03190941。(咚咚提醒:目前,美国的细胞治疗一般只招募美国公民或者持有绿卡的国际患者。)

所以,amg510是第一个进入临床阶段的特异性针对krasg12c抑制剂,从目前研究结果看是很有希望的,mrtx849和bgb-283的临床疗效也值得期待。在免疫治疗方面,pd-1/pd-l1抗体已经在国内上市,但我们更期待细胞治疗技术的突破,给更多患者带来更好的疗效。

kras作为致癌基因的头号元凶,经过近40年的研究探索,科学家们终于找到了可能攻克它的药物,期待未来有更多研究能解决这个“trouble”,我们也将持续关注。

参考文献:

1. borghaei, h., et al.,nivolumab versus docetaxel in advanced nonsquamous non-small-cell lung cancer.n engl j med, 2015. 373(17): p. 1627-39.

2. eric tran, et al.,t-cell transfer therapy targeting mutant kras in cancer . n engl j med2016;375:2255-62.


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